Nature-发现驱动线粒体钙通道机制关键蛋白
Nature：发现驱动线粒体钙通道机制关键蛋白
2011/06/21 17:28:44
线粒体就像生物体内的电池，为几乎所有细胞供应能量，而支持这一供能过程的分子机制一直是个谜。据美国物理学家组织网6月20日（北京时间）报道，哈佛大学医学院和马萨诸塞综合医院研究人员通过查阅人类基因组项目数据库资料并结合实验分析，终于发现了驱动线粒体钙通道机制的关键蛋白。该发现发表在6月19日出版的《自然》杂志上。
钙通道是专门针对钙离子的膜通道。生物体中的钙含量与许多最基本的生物过程密切相关，也和神经退行性疾病、糖尿病等的疾病环境有关。半个世纪以来，人们用生理和生物物理学的方法来研究钙通道，未能找到它的分子基础。
哈佛大学医学院系统生物学副教授范思·穆萨和同事研究线粒体已经长达10年。2008年，他们曾鉴定出1098个人类和鼠类的线粒体蛋白，发表了一份综合蛋白及蛋白质组目录，名为“MitoCarta”，但其中大部分蛋白质的功能还不明确。2010年9月，他们通过MitoCarta目录找到了一个与线粒体摄取钙有关的特殊蛋白，命名为MICU1。
但MICU1并没有跨越膜，只是钙通道机制中一个重要组成部分，作为膜通道调控器，与它相对应的蛋白才是真正的“运输车”。研究小组再以MICU1 为引线，搜寻了全部RNA基因组和蛋白质表达数据库，以及包含了500个物种的基因组信息，终于发现有一种未知的、功能不明的蛋白质，在形状上跟 MICU1正相对应。研究人员给它取名为MCU，即“线粒体钙单输送体”。
为了证实MCU是线粒体钙吸收的关键蛋白，他们与Alnylam制药公司合作，利用一种RNAi工具（能选择性地使细胞中基因丧失活性）让小鼠肝脏中的MCU丧失了活性，尽管小鼠没有立即显出反应，但它们肝脏组织中的线粒体已经丧失了吸收钙的功能。
穆萨表示，这在某些人类疾病中也能得到证实。神经组织退化类疾病的患者，其大脑神经元常会出现线粒体钙负荷超标。胰岛素等许多激素也是由于细胞质中的钙介入而释放，清除细胞质中的钙，线粒体就会发出相关信号。MICU1和MCU不仅对研究能量代谢和细胞信号之间的关系具有重要意义，对缺血性损伤、神经退行性疾病、糖尿病等多种疾病，也是重要的药物标靶。
推荐原文出处：
Integrative genomics identifies MCU as an essential component of the mitochondrial calcium uniporter
Joshua M. Baughman, Fabiana Perocchi, Hany S. Girgis,Molly Plovanich,Casey A. Belcher-Timme, Yasemin Sancak, X. Robert Bao, Laura Strittmatter,Olga Goldberger, Roman L. Bogorad, Victor Koteliansky & Vamsi K. Mootha1
Nature DOI:10.1038/nature10234
Mitochondria from diverse organisms are capable of transporting large amounts of Ca2+ via a ruthenium-red-sensitive, membrane-potential-dependent mechanism called the uniporter1, 2, 3, 4. Although the uniporter’s biophysical properties have been studied extensively, its molecular composition remains elusive. We recently used comparative proteomics to identify MICU1 (also known as CBARA1), an EF-hand-containing protein that serves as a putative regulator of the uniporter5. Here, we use whole-genome phylogenetic profiling, genome-wide RNA co-expression analysis and organelle-wide protein coexpression analysis to predict proteins functionally related to MICU1. All three methods converge on a novel predicted transmembrane protein, CCDC109A, that we now call ‘mitochondrial calcium uniporter’ (MCU). MCU forms oligomers in the mitochondrial inner membrane, physically interacts with MICU1, and resides within a large molecular weight complex. Silencing MCU in cultured cells or in vivo in mouse liver severely abrogates mitochondrial Ca2+ uptake, whereas mitochondrial respiration and membrane potential remain fully intact. MCU has two predicted transmembrane helices, which are separated by a highly conserved linker facing the intermembrane space. Acidic residues in this linker are required for its full activity. However, an S259A point mutation retains function but confers resistance to Ru360, the most potent inhibitor of the uniporter. Our genomic, physiological, biochemical and pharmacological data firmly establish MCU as an essential component of the mitochondrial Ca2+ uniporter.